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東京日本橋を起点に、高尾山の南、相模湖沿い、甲府、諏訪湖の北を経由し、長野県塩尻市内の高出交差点で国道19号中山道および国道153号三州街道に接続する国道。延長225.0km。
日本橋から桜田門までは国道1号と重複、桜田門で国道1号と分岐してから半蔵門までが "内堀通り"、半蔵門から新宿駅までが "新宿通り"、新宿駅から下諏訪までが "甲州街道"、下諏訪から終点までが "中山道" である。
現在、甲州街道ではバイパスが建設中で、国道20号日野バイパスが一部供用中である他、国道20号八王子南バイパスが計画中である。また山梨県甲府市内のように、バイパスが現道となり旧道は県道等に降格となっている箇所も複数ある。
通過する主要な都市は東京都中央区、千代田区、新宿区、渋谷区、杉並区、世田谷区、調布市、三鷹市、府中市、国立市、立川市、日野市、八王子市、山梨県大月市、甲府市、韮崎市、長野県茅野市、諏訪市、岡谷市、塩尻市。
連絡する国道は、国道1号(一部重複)、国道4号、国道6号、国道14号、国道15号、国道17号、国道246号、国道16号、国道412号、国道139号(一部重複)、国道137号、国道140号(一部重複)、国道358号、国道52号(一部重複)、国道141号(一部重複)、国道152号(一部重複)、国道142号、国道153号、国道19号(以上接続順)。
東京区内で連絡する都道は、半蔵門交差点で[特例都道]東京都道401号麹町竹平線(内堀通り)、四谷見附交差点で[特例都道]東京都道405号外濠環状線(外堀通り)、四谷3交差点で[主要地方道]東京都道319号環状三号線(外苑東通り)、四谷4交差点で外苑西通りと新宿通り、新宿4交差点で[主要地方道]東京都道305号芝新宿王子線(明治通り)、西参道口交差点で西参道と十二社通り、初台交差点で[主要地方道]東京都道317号環状六号線(山手通り)、笹塚交差点で[特例都道]東京都道420号鮫州大山線(中野通り)、大原交差点で[主要地方道]東京都道318号環状七号線(環七通り)、松原交差点で井ノ頭通り、上高井戸1交差点で東京都道311号環状八号線(環八通り)。
高速4号新宿線 、中央自動車道、長野自動車道、京王京王線、京王新線、JR南武線、JR中央本線、京王高尾線などが併走する
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