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大阪市から、奈良県、京都府を経て、三重県津市の津港付近までを結ぶ一般国道。
指定区間は次のとおり。所在地は法律上のものであり、住居表示と一致していないことがある。
何度か区間が変更されている。元々は二級国道163号として、大阪市〜三重県四日市市までが指定されていた。このうち奈良市〜四日市市が一級国道25号に編入されたため、残区間の大阪市〜三重県上野市(現在の伊賀市)までに縮小された。しかし後、これが三重県津市まで延長されている。
4府県をまたがる道路である。全体的に、比較的よく整備された道路であるが、容量が不足している区間も少なくない。
大阪府門真市付近はパナソニックの工場などがある。門真市はお世辞にも都会的な市とは言い難い田舎町であるが、この国道163号界隈だけはそこそこ発展している。ラーメン屋や回転寿司屋、24時間営業のマクドナルド、松屋などの各種食堂、電機屋やスーパーマーケットなど、様々な店が軒を連ねている。
道の駅はない。
府県を跨がるものは、起点に近い側に記載している。
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